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6．染色体结构的变异
生物的正常细胞中染色体数目和结构是相对稳定的，不同染色体均有特定的形态特征。染色体是遗传物质的载体，基因按一定顺序分布在染色体上。染色体结构保持稳定是生物性状稳定的基础，一旦结构改变将会引起基因数目和连锁关系的改变，严重的会使个体的生长发育受阻甚至导致个体死亡。染色体结构变异包括四种，即缺失、重复、倒位和易位，每种类型均有其特定的细胞学特征和遗传学效应。
6。1 染色体畸变概述
染色体结构的稳定是相对的，在各种自然因素和人为因素影响下，染色体结构会发生改变。引起染色体结构变异的原因有内因和外因两个方面。内因是指营养、温度、生理等异常的变化；外因主要指物理诱变因素（如紫外线、X射线、γ射线、中子等）和化学药剂等。在这些因素作用下，染色体会发生断裂和重接。各种染色体结构变异，均与染色体的断裂以及重接有关。由于对染色体超微结构知之甚少，故染色体受损伤后发生断裂及重接的机制还属于推想，主要理论是断裂重接假说。其主要内容是：
每一断裂产生两个断裂端，这些断裂可按下列三种方式发展：①保持原状，不愈合，无着丝粒的染色体片段丢失。②同一断裂的两个断裂端重接，恢复为原来的染色体结构。③某一断裂的一个或两个断裂端与另一断裂所产生的断裂端连接，产生新的染色体。这三种类型中，第二种不发生结构变异，第一和第三种在染色体断裂和重接过程中可能发生结构变异。
玉米和果蝇是研究染色体结构变异的较理想材料。玉米的10对染色体在形态上可相互区别，减数分裂的粗线期各染色体均有其特定的形态特征，如着丝粒的位置、染色粒的分布、两臂的相对长度等。这些标记一旦发生改变，便标志着染色体结构发生改变（图6…1）。
图6…1 玉米的粗线期染色体
表示10个粗线期染色体（10H）和一个核。
图上说明了染色体号码，长臂（L）和短臂（S）等
果蝇的染色体在减数分裂时，形状很小，但幼虫唾腺细胞中，核特别大，其中的染色体比减数分裂时的染色体和其他体细胞的染色体大几百倍。图6…2是普通染色体和唾腺染色体的对照模式。唾液腺染色体有明显的横纹，横纹在染色后清晰可辨。横纹的相对大小和空间排列是恒定的，可作为识别唾腺染色体的标志。
图6…2 黑腹果蝇的普通染色体与唾腺染色体的对照模式
上：分裂中期的普通染色体； 下：幼虫的唾腺染色体。
A：X染色体 BC：第二染色体 DE：第三染色体 F：第四染色体
在唾腺细胞中，同源染色体紧密地结合在一起，像减数分裂时的粗线期染色体一样，
各染色体的着丝粒及其邻近部分相互聚合，形成染色中心
唾腺细胞的有丝分裂方式特殊，即细胞中染色体连续复制，但染色体不分裂，染色质线纵向地密集在一起，形成多线染色体。每个染色体的染色质线可多达千条以上，且同源染色体发生配对时，像减数分裂的粗线期一样，同源染色体紧密地结合在一起，各染色体的着丝粒及其邻近部分相互聚合，形成染色中心，可观察的染色体数目减少一半，它们较一般细胞的染色体粗1000~2000倍，长100~200倍。4个二价体的总长达1000μm。经染色后，多线染色体上出现深浅不同的横纹和条带。横纹和条带的数目在同一物种的不同细胞中是一样的。一旦发生染色体缺失、重复等结构变异，横纹和条带的特征便会发生改变。
为研究上的方便，染色体结构变异可用各种符号表示，人类细胞遗传学命名的国际体制对确定人类染色体畸变的统一命名规则如表6…1、6…2、6…3所示。＋或－号放在号码和字母之前表示整个染色体的添加或丧失，放在号码和字母之后表示一段染色体的添加或缺失。q表示染色体的长臂，p表示染色体的短臂，def表示缺失，dup表示重复，inv表示倒位，t表示易位。
表6…1 细胞遗传学常用符号和编写术语
符 号 字 源 意 义
A~G 染色体组号
1~22 常染色体编号
X，Y 性染色体
＋，— 符号前表示整条额外增加或丢失，符号后表示部分增长或缺失
续表
符 号 字 源 意 义
/ 嵌合体
→ 从→到
？ 识别没有把握，或为可疑者
： 断裂
：： 断裂后重接
； 区分涉及结构重排的染色体
ace；f acentric fragment 无着丝粒断片
cen centromere 着丝粒
del deletion 缺失
dic dicentric 双着丝粒
dup duplication 重复
end endoreduplication 内复制
fem female 女性
mal male 男性
i isochromosome 等臂染色体
ins insertion 插入
inv inversion 倒位
mat maternal 母源
pat paternal 父源
mar marker 标记染色体
p petie；petit 短臂
q 长臂
r ring chromosome 环形染色体
rcp reciprocal translocation 相互易位
rob Robertsonian translocation 罗伯逊易位
s Satellite 随体
sce sister chromatid exchange 姊妹染色单体互换
t translocation 易位
ter terminal 染色体末端
注：符号书写次序；染色体总数，性染色体类型或畸变，常染色体畸变情况。例如：
47； XXY： 47条染色体，性染色体为XXY。
46； XX/45； XO： 两种细胞类型的嵌合体：一种是46条染色体，性染色体为XX；另一种是45条染色体，性染色体为XO。
47； XX； ＋G： 47条染色体，性染色体为XX，G组染色体中多一条。
46； XY； t（15p＋； 21q…）： 46条染色体，性染色体为XX，15号与21号染色体易位，其结果使一条第15号染色体短臂增长，另一条第21号染色体长臂部分缺失。
表6…2 染色体数目畸变符号
畸变类型 符 号 意 义
多倍体
多体性
单体性
假二倍体
嵌合体
69；XXY
47；XY； ＋21
47；XXY
45；X
45；XX； …C
45；XX； …？ 8
46；XY； ＋18； …21
45；X/46； XY
45； X/16； XX/47
XXX 总数49，性染色体2条X，1条Y，男性核型
多1条第21号染色体
性染色体2条X，1条Y，男性核型
性染色体只有1条X
C组染色体中少1条
丢失的可能是1条8号染色体
多1条18号染色体，少1条21号染色体，总数仍不变
一个个体中一个细胞系性染色体只有1条X，另一个细胞系染色体为XY
一个个体中具有三个细胞系：一个细胞系性染色体只有1条X，一个细胞系有正常2条X，另一细胞系有3条X
续表
表6…3 非显带染色体结构畸变符号
畸变类型 符 号 意 义
部分增长
多体性及部分增
易位
环形染色体
等臂染色体
双着丝粒染色体 46； XY； 1q＋
47； XY； ＋14p＋
46； XY； t（Bp…； Dq＋）
46； X； t（Xq…； 16p…）
45； XX； …D；
…G； ＋t（DqGq）
46； XX； …D；
＋t（DqGq）
46； XX； …D；
…G； ＋t（DqGq）
＋t（DqGq）
46；XX；r（16）
46；X；I；（Xq）
46；X；dic（Y） 1号染色体长臂增长
多1条14号染色体，其短臂增长
B组1条染色体和D组1条染色体平衡相互易位，使条B组的短臂部分缺失，1条D组的长臂增长
1条X染色体和第16号染色体相互平衡易位，使X的长臂增长，而16号短臂部分缺失
少1条D组和少1条G组染色体，多1条由它们的长臂相连而成的易位染色体
少1条D组染色体，多1条由其长臂和G组1条染色体的长臂相连而成的易位染色体
少1条D组和少1条G组染色体，多出由其短臂和长臂各自相接而成的2条易位染色体
第16号染色体为环形染色体
1条正常，X，1条为X长臂等臂染色体
1条正常，X，1条为双着丝粒Y染色体
注：表6…2和表6…3中对染色体总数和正常的性染色体均加说明，例如46，XY是染色体总数为46，性染色体1条为X，1条为Y，或写为总数46，男性核型。
6。2 缺 失
6。2。1 缺失的类型
缺失（deletion或deficiency）是指染色体本身丢失了一段。缺失有两种主要类型：顶端缺失和中间缺失。顶端缺失（terminal deficiency）是指缺失的区段为某臂的外端。
染色体发生一次断裂即可形成顶端缺失。例如，某染色体各区段的正常直线顺序为abcdefghi，当ghi区段丢失后便形成顶端缺失。顶端缺失染色体很难定型，一般较少见。染色体的断头很难愈合，某染色体没有愈合的断头可能与缺失的顶端断片的断头重接，重建的染色体仍是单着丝粒的。断头若与另一染色体的断头重接，就成为双着丝粒染色体（dicentric chromosome）。顶端缺失染色体的两个姊妹染色单体也可能在断头上彼此接合，形成双着丝粒染色体。双着丝粒染色体在细胞分裂的后期，两个着丝粒向相反两极移动，所产生的拉力使染色体发生断裂，再次造成结构变异而不能稳定。
中间缺失（interstitial deficiency）是指染色体缺失的区段是某臂的内段。如某染色体的直线区段顺序是abcdefghi，缺失def区段便成为中间缺失染色体（图6…3）。中间缺失由两个染色体断裂点造成，由于无断头外露，一般较稳定。常见的缺失染色体多是中间缺失染色体。
图6…3 端部缺失和中间缺失的图例说明
（a）由单个染色体断裂点造成的端部缺失 （b）由两个染色体断裂点造成的中间缺失
如果同源染色体中一条是正常染色体，另一条是缺失染色体，则该个体是缺失杂合体（defi…ciency heterozygote），若一对同源染色体均是缺失染色体，则该个体为缺失纯合体（deficiency homozygote）。
缺失纯合体在减数分裂时能够正常联会和分离，二价体在偶线期和粗线期无特殊的构型出现。顶端缺失杂合体减数分裂联会时，正常染色体某一区段因缺少同源区段不能联会。中间缺失杂合体在联会时，二价体会形成环或瘤，这是正常染色体未缺失的区段向外突出引起的。图6…4所示为果蝇幼虫唾腺细胞联会的X染色体上的一个缺失环，图6…5为果蝇唾腺染色体的X染色体上一个缺失环的模式图解。
缺失环可以在显微镜下观察到。由于重复杂合体联会时二价体也会出现类似的环或瘤，故这一特征不能作为区分中间缺失杂合体的唯一特征，必须参考染色体的长度、着丝粒的位置、染色粒和染色结的正常分布等加以鉴定。细胞学鉴定顶端缺失和微小的中间缺失是极为困难的。
图6…4 果蝇的唾腺染色体
箭头示缺失杂合体的缺失区段，表明一个杂合型的缺失（J。 Tobler）
6。2。2 缺失的遗传效应
染色体缺失一个区段后，该区段上所有的基因将会丢失。这对生物个体或细胞的正常生长发育及代谢是极为有害的，有害程度取决于所丢失基因的数量及重要程度。若缺失的区段太长，通常该个体不能成活。缺失纯合体的生活力远较缺失杂合体的生活力低，一般难以成活。因为在缺失纯合体中缺失区段的基因全部丢失，缺失杂合体中尚有一条正常的染色体。植物的含缺失染色体的配子体一般是败育的，花粉更是如此，胚囊的活性较花粉略强。因此，缺失染色体一般是通过雌配子传给后代的。
图6…5 “缺翅”杂合型果蝇幼虫唾腺细胞已经联会的X染色体上的一个缺失环
图中只示出了染色体对的一个短的节段，即大段3的小分段C及其邻近部分。
下面一条染色体从横纹3C2到横纹3C11都缺失了（引自Curt Stern）
动物中发现的染色体缺失多为缺失杂合体。例如人类的猫叫综合症（criduchat syndrome； cat cry syn…drome）就是由缺失造成的遗传疾病。图6…6示患者的第5号染色体中一条短臂有缺失（46；5p…），哭声似猫叫，有多种临床异常特征，如生长缓慢、智力低下、小头等。Luft在德国绵羊中发现4例第13号染色体的长臂有缺失，即13q…，表现特征为先天性下颚发育不全。另一例为第1号染色体的短臂有缺失，为正常公羊（54，XY，1p…），未表现异常特征。
图6…6 5p…综合症患儿的核型 图6…7 玉米株色遗传的假显性现象
一条染色体缺失后，另一条同源染色体上的隐性基因便会表现出来，称为假显性现象（pseudodominance）。与玉米植株颜色有关的一对基因Pl（紫）和pl（绿）在第6染色体长臂的外段，紫株玉米（PlPl）与绿株玉米（plpl）杂交的F1植株（Plpl）应表现为紫色。麦克林托克（B。 McClintock； 1931）用X射线照射的紫株玉米的花粉给绿株玉米授粉杂交，734株F1幼苗中出现2株绿苗（图6…7）。细胞学鉴定表明第6染色体上载有Pl基因的长臂外段发生缺失，导致对应位点pl隐性基因发生作用。若不进行细胞学检查，则可能误认为是基因突变所致，即Pl突变为pl。
果蝇中的缺失纯合体一般不能成活，缺失杂合体成活率较低。通过缺失可以将基因定位在染色体的区段上，对果蝇缺失杂合体的缺失区段和正对缺失区段的同源染色体的隐性基因的表型对比研究，已确定了许多基因在染色体上的位置。
6。3 重 复
6。3。1 重复的细胞学特征
重复（duplication）是指细胞的染色体组中，存在两段或两段以上相同的染色体片段。这种额外的染色体部分称为重复片段。重复可以发生在同一染色体的邻近位置，也可发生在同一染色体的其他部位，还可以存在于其他非同源染色体上。当重复出现在同一染色体上时，该染色体多出了一个同源片段，可用符号p＋或q＋表示这样的染色体。例如，符号5p＋即表示第5号染色体的短臂有重复。5p＋表示第5号染色体的长臂有重复。
在重复区段与染色体的原有区段紧邻时，则有顺接重复（tandem duplication）和反接重复（reverse duplication）两种类型。顺接重复是指某区段按照自己在染色体上的正常直线顺序重复。反接重复是指某区段在重复时直线顺序发生180°颠倒。例如，某染色体的正常直线顺序为abc·defgh，若efg段重复，则顺接重复是abc·defgefgh，反接重复是abc·defggfeh。
重复和缺失总是伴随出现的，某染色体的一个区段转移给另一个染色体后，它自己就成为缺失染色体了（图6…8）。
图6…8 染色体缺失和重复模式图
若一对同源染色体均为相同的重复染色体，则该个体为重复纯合体，若一对同源染色体中一条为正常染色体，一条为重复染色体，该个体称为重复杂合体。
可以用检查缺失染色体的方法检查重复染色体。若重复的区段较长，重复杂合体的重复染色体和正常染色体联会时，重复区段就会被排挤出来，成为二价体的一个环或瘤（图6…9）。这与缺失杂合体形成的环或瘤相似。若重复的区段很短，联会时重复染色体的重复区段可能收缩一点，正常染色体在相对的区段可能伸长一点，二价体一般就不会有明显的环或瘤突出。
图6…9 重复杂合体及其联会
6。3。2 重复的遗传效应
染色体重复了一个区段，该区段上的基因也随之重复。额外基因的存在使某些基因超过正常的数量，破坏了基因组的平衡，对生物体的生长发育有可能产生不良影响。重复与缺失相比，负面效应相对较小。但重复区段过长时，也会严重影响个体的生活力，甚至引起个体死亡。重复对表型的影响主要有位置效应和剂量效应。
6。3。2。1 重复的剂量效应
剂量效应（dosage effect）是指同一种基因对表型的作用随基因数目的增多而呈一定的累加增长。细胞内某基因出现的次数越多，表型效应越显著。基因的重复可产生剂量效应。例如，果蝇眼色有朱红色和红色两种，分别由V和V＋基因所控制，V＋为V的显性。V＋V基因型的眼色是红的，可是一个基因型为V＋VV的重复杂合体，其眼色却与VV基因型一样是朱红色的，即2个隐性基因的作用超过了自己的显性等位基因。
6。3。2。2 位置效应（position effect）
重复造成表型变异最早的例证是果蝇X染色体上由16A区段基因决定的棒眼遗传。棒眼比正常眼小，棒眼效应与X染色体上16A1至16A6区段的重复有关，包含了5个带纹。这一区域发生重复，果蝇复眼中的小眼数量将会减少。重复产生的原因可能是X染色体的16A1至16A6区段发生不等交换所致。如果在两条都具有重复区段的同源染色体之间发生不均等交换（图6…10），则会出现四种不同类型的棒眼变异（图6…11）。野生型果蝇的复眼由779个小眼组成，杂合棒眼为16A区段重复的重复杂合体，复眼由358个小眼组成，棒眼为重复纯合体，复眼由68个小眼组成。杂合双棒眼一条X染色体上重复2次，另一条为正常染色体，小眼数仅为45个。显然棒眼和杂合双棒眼表型的差异是重复区段位置不同所引起，同时也说明16A区段重复有降低果蝇复眼中小眼数量的剂量效应。
图6…10 重复了16区A段的X染色体及其形成过程示意图
图6…11 由小眼数目变化引起的雌性果蝇不同大小的复眼示意图
眼的大小受位置效应的影响（引自King；1965）
6。4 倒 位
6。4。1 倒位的细胞学特征
倒位（inversion）是最常见也是遗传研究中利用较多的染色体结构变异类型。最早是在果蝇中发生的，随后在许多物种中均发现倒位。
倒位是指染色体发生断裂后，某一区段发生颠倒，而后又愈合的一类染色体。形成过程中，染色体需经两次断裂，产生3个片段，中间片段发生180°的倒转，重新和两端的断片相连接。若一条染色体的直线区段顺序为abcde，由于某种原因断裂为3个片段：a，bc，de，中间的片段bc旋转180°成为cb，再与ab及de相连接，形成的一条倒位染色体是acbde。故倒位仅改变了基因间的连锁�